制定共識(shí)背景

近年來(lái)，冠心病等心血管疾病成為我國(guó)的首位死因，嚴(yán)重威脅人民的健康?！吨袊?guó)心血管病報(bào)告 2014》顯示，我國(guó)心腦血管疾病現(xiàn)患人數(shù)為 2.9 億，其中心肌梗死患者 250 萬(wàn)，心血管患病率處于持續(xù)上升階段。

2008 年中國(guó)衛(wèi)生服務(wù)調(diào)查研究結(jié)果顯示，城市地區(qū)缺血性心臟病的患病率為 15.9‰，農(nóng)村地區(qū)為 4.8‰，城鄉(xiāng)合計(jì)為 7.7‰，較 2003 年第三次調(diào)查結(jié)果大幅度升高。2002 年～ 2013 年間冠心病死亡率和急性心肌梗死（AMI）死亡率總體均呈上升態(tài)勢(shì)，可見我國(guó)冠心病管理形勢(shì)仍然嚴(yán)峻。

從 2007 版《血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心血管病中應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》頒布到今天，不斷有臨床研究證實(shí)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）不僅僅是單純的降壓藥，更重要的是能夠改善冠心病患者的預(yù)后。

薈萃分析也顯示，ACEI 能顯著降低冠心病患者的死亡率和再發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，是冠心病預(yù)防和治療的重要藥物之一。新近發(fā)表的 SYNTAX 研究 5 年隨訪結(jié)果表明：行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建治療的冠心病患者，接受優(yōu)化藥物治療（至少一種抗血小板藥 + 他汀 +β 受體阻滯劑 +ACEI）可顯著降低不良心血管事件的發(fā)生，改善臨床預(yù)后。

國(guó)際上多個(gè)指南均推薦將 ACEI 用于無(wú)禁忌證的急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者、穩(wěn)定型冠心病患者以及合并高血壓、糖尿病、慢性腎病等疾病的冠心病患者。2015 年 ACC/AHA/ASH 發(fā)表聯(lián)合聲明：對(duì)于合并有冠心?。òǚ€(wěn)定性心絞痛、ACS、心力衰竭）的高血壓患者，ACEI 作為一線首選藥物。

雖然 ACEI 在冠心病的防治中有重要的地位，但在我國(guó)臨床實(shí)踐中應(yīng)用仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。2014 年發(fā)表在 Lancet 的 CHINA PEACE 研究顯示，2011 年我國(guó) ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者 ACEI 的平均使用率為 66.2%，10 年來(lái)并無(wú)顯著升高。非 ST 段抬高型急性冠狀脈綜合征（NSTE-ACS）患者 2 年 ACEI 使用率不足 1/3。

在應(yīng)該服用 ACEI 進(jìn)行二級(jí)預(yù)防的冠心病患者中，ACEI 的使用率僅為 45.8%，且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而顯著降低?？梢娢覈?guó)臨床實(shí)踐與指南之間仍存在不小的差距。

本共識(shí)的編寫目的，在于將 ACEI 用于冠心病防治的理念以及在不同臨床情況下應(yīng)用的證據(jù)和使用方法等進(jìn)行歸納整理，供臨床醫(yī)師決策時(shí)參考，以進(jìn)一步改善我國(guó)廣大臨床工作者臨床應(yīng)用 ACEI 的狀況，使患者得到更好的治療。

本共識(shí)強(qiáng)調(diào)：冠心病患者應(yīng)用 ACEI 應(yīng)遵循 3R 原則，即：Right time（早期、全程和足量）；Right patient（所有冠心病患者只要可以耐受，ACEI 均應(yīng)使用）；Right drug（選擇安全、依從性好的 ACEI 藥物）。

ACEI 的作用機(jī)制及藥理學(xué)特性

冠心病、心力衰竭患者隨著時(shí)間的延長(zhǎng)和病情的進(jìn)展，若無(wú)優(yōu)化的藥物干預(yù)，將出現(xiàn)心肌肥厚、心室重塑、心腔擴(kuò)大等一系列病理生理改變，心功能逐步下降甚至惡化。交感神經(jīng)張力增高及腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活是上述病理生理過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)，故必須采取有效措施，阻斷交感神經(jīng)與 RAAS，因此，ACEI 是冠心病及心力衰竭患者全程藥物干預(yù)中的核心藥物。

ACEI 通過(guò)阻斷 RAAS 和激肽釋放酶 - 激肽系統(tǒng)（KKS）來(lái)發(fā)揮作用。

ACEI 能競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，從而降低循環(huán)和局部的血管緊張素Ⅱ水平，抑制其產(chǎn)生的氧化、炎性細(xì)胞黏附和纖維化等病理生理效應(yīng)。

ACEI 可抑制緩激肽的降解，增加一氧化氮和前列腺素（前列環(huán)素和前列腺素 E2）的釋放，從而舒張動(dòng)脈血管。

ACEI 還能阻斷血管緊張素 -（1-7）的降解，使其水平增加，從而通過(guò)加強(qiáng)刺激血管緊張素 -（1-7）受體，進(jìn)一步起到擴(kuò)張血管及抗增生作用。常用 ACEI 的藥理學(xué)特性見表 1。

注： a：第一代巰基為核心基團(tuán)的 ACEI 代表藥物卡托普利；第二代羧基為核心基團(tuán)的 ACEI 代表藥物如依那普利、喹那普利、雷米普利等；第三代膦酰基為核心基團(tuán)的 ACEI 代表藥物福辛普利。b：肌酐清除率（CrCl）=10~30 mL/min 時(shí)。c：也可將每日劑量等分成 2 次服用。-：無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)

ACEI 在冠心病患者中的合理應(yīng)用

1. 急性冠狀動(dòng)脈綜合征

建議：

STEMI 發(fā)病 24 h 內(nèi)，在無(wú)禁忌證的情況下，建議早期應(yīng)用 ACEI。

除非不能耐受，所有 NSTE-ACS 患者均應(yīng)接受 ACEI 治療。

臨床應(yīng)用注意點(diǎn)：

（1）早期：AMI 早期口服 ACEI 可降低死亡率，ACEI 應(yīng)在發(fā)病 24 h 內(nèi)開始應(yīng)用。

（2）長(zhǎng)期：所有 AMI 后的患者都需要長(zhǎng)期使用 ACEI。AMI 早期因各種原因未使用 ACEI 的患者，應(yīng)該盡早并長(zhǎng)期使用。

（3）獲益：合并心力衰竭、心房顫動(dòng)或前壁大面積心肌梗死等高?；颊攉@益更大。

給藥方法和劑量：

ACEI 治療應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加劑量。早期干預(yù)方案通常在 24 ～ 48 h 內(nèi)用到足量。如卡托普利的用法為首劑 6.25 mg， 能耐受者 2 h 后給 12.5 mg，10 ～ 12 h 后 25 mg， 然后增至 50 mg 2 次 /d；福辛普利初始劑量為 5 mg，24 h 后重復(fù) 1 次，如收縮壓仍 > 100 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）且無(wú)低血壓表現(xiàn)，逐步倍增至 20 mg 1 次 /d 的目標(biāo)劑量。

ACEI 用于 ACS 患者的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)見表 2。

注：AMI： 急性心肌梗死；NSTE-ACS: 非 ST 段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征； ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑； PCI： 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；STEMI：ST 段抬高型心肌梗死

2. 穩(wěn)定型冠心病建議：

對(duì)于有心肌梗死病史或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建病史等高危因素的穩(wěn)定型冠心病患者，應(yīng)該長(zhǎng)期應(yīng)用 ACEI 進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。

對(duì)于低危的穩(wěn)定型冠心病患者，ACEI 長(zhǎng)期治療也能獲益。

臨床應(yīng)用注意點(diǎn)：

（1）強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期使用：ACEI 治療的長(zhǎng)期目標(biāo)為改善生存和預(yù)后。ACEI 類藥物作為改善預(yù)后的藥物，尤其需要重視長(zhǎng)期使用的問(wèn)題。

（2）正確的使用方法和劑量：同樣采用劑量逐漸遞增的方法，從小劑量開始逐漸遞增直至達(dá)到目標(biāo)劑量。對(duì)可能存在腎動(dòng)脈粥樣硬化的老年人更應(yīng)如此，以免劑量激增帶來(lái)降壓過(guò)度，加重腎功能損傷。一般每隔 1 ～ 2 周劑量倍增 1 次。有低血壓、糖尿病、慢性腎病以及服用保鉀利尿劑者，遞增速度宜慢。

關(guān)于改善長(zhǎng)期治療依從性的建議：由于冠心病長(zhǎng)期甚至終身治療的特點(diǎn)，藥物長(zhǎng)期應(yīng)用的依從性是獲益的關(guān)鍵。在近年的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)患者是可以耐受 ACEI 并長(zhǎng)期依從的。荷蘭一項(xiàng)針對(duì) > 5 萬(wàn)例 RAAS 藥物初治患者的處方分析研究結(jié)果顯示，ACEI 類藥物的 1 年、3 年總體依從率分別為 88.3% 和 81.9%。

應(yīng)該針對(duì)患者的具體情況給出可行性的建議，如加強(qiáng)用藥指導(dǎo)，告知長(zhǎng)期治療的重要性，選擇不良反應(yīng)小、依從性好的藥物。ACEI 用于穩(wěn)定型冠心病患者的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)見表 3。

注：LVEF： 左心室射血分?jǐn)?shù)；AMI：急性心肌梗死；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；MACE：主要不良心血管事件

3. 冠心病合并其他疾病建議：

對(duì)合并心力衰竭的冠心病患者，應(yīng)給予 ACEI 治療，以控制心力衰竭、預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)和降低心力衰竭再住院率。

對(duì)合并高血壓、糖尿病和慢性腎病的冠心病患者，無(wú)禁忌證時(shí)應(yīng)立即啟動(dòng)并長(zhǎng)期給予 ACEI 治療。

ACEI 可降低老年冠心病患者的主要不良心血管事件，安全性和耐受性良好。ACEI 用于冠心病合并其他疾病患者的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)見表 4。

注：AMI：急性心肌梗死；MACE：主要不良心血管事件

ACEI 常見不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和處理意見 

ACEI 類藥物在臨床應(yīng)用過(guò)程中可能出現(xiàn)如下不良反應(yīng)，但這些不良反應(yīng)的發(fā)生是相對(duì)的，大多數(shù)不良反應(yīng)是可以處理的，且具有明顯的個(gè)體差異，臨床上應(yīng)綜合權(quán)衡 ACEI 應(yīng)用的獲益及不良反應(yīng)，不應(yīng)過(guò)分擔(dān)心其不良反應(yīng)而限制其在臨床上的推廣應(yīng)用。

1. 咳嗽：咳嗽是 ACEI 較為常見的不良反應(yīng)，國(guó)外臨床試驗(yàn)中約 5% ～ 10% 的患者發(fā)生干咳，國(guó)內(nèi)患者咳嗽的發(fā)生率可能更高一些，但常與肺部充血或伴隨的疾病如呼吸道疾病難以區(qū)別。

在中國(guó)人群中開展的 CCS-1 研究中，觀察到卡托普利的咳嗽發(fā)生率為 5%（安慰劑 4.2%）。一項(xiàng) 19.8 萬(wàn)例患者的薈萃分析顯示，不同的 ACEI 組之間咳嗽發(fā)生率有差別，經(jīng)安慰劑校正后的 ACEI 誘發(fā)咳嗽發(fā)生率均＜ 10%。

咳嗽并非劑量依賴性，通常發(fā)生在用藥 1 周至數(shù)月之內(nèi)，程度不一，夜間較為多見?？人缘奶幚聿襟E：

（1）首先判斷慢性咳嗽是否由 ACEI 導(dǎo)致，如果并非由 ACEI 導(dǎo)致，繼續(xù) ACEI 治療。

（2）如果不停用 ACEI，建議針對(duì)咳嗽給予對(duì)癥藥物治療，如色甘酸鈉、茶堿、舒林酸、吲哚美辛等。

（3）暫停 ACEI 治療后，觀察咳嗽是否緩解。ACEI 導(dǎo)致的咳嗽一般停藥后 1～4 周內(nèi)可緩解，部分患者停藥 3 個(gè)月緩解。

（4）如果暫停 ACEI 治療后咳嗽沒有緩解，需排查其他病因。

（5）對(duì)于 ACEI 誘發(fā)的持續(xù)性或不耐受性咳嗽，可將 ACEI 更換為血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物。

（6）如果患者有應(yīng)用 ACEI 的迫切需求，可再次嘗試換用咳嗽發(fā)生率較低的 ACEI，如福辛普利等。

2. 低血壓：常見，多數(shù)無(wú)癥狀。少數(shù)患者有癥狀，特別是在首劑給藥或加量之后。低血壓最常見于使用大劑量利尿劑后、低鈉狀態(tài)、血漿腎素活性高的患者。一些患者在給予 ACEI 治療后出現(xiàn)血壓迅速下降，這種效應(yīng)被稱為「首劑低血壓」，多見于慢性心力衰竭患者。低血壓的處理：

（1）ACEI 治療期間發(fā)生低血壓（收縮壓＜ 90 mmHg）時(shí)，若患者無(wú)癥狀仍可繼續(xù)使用。

（2）有低血壓癥狀的患者，可先嘗試減少其他有降壓作用的藥物，如硝酸酯類、鈣拮抗劑等。

（3）如無(wú)液體潴留，可考慮利尿劑減量或暫時(shí)停用。低鈉血癥的患者（血鈉＜ 130 mmol/L）可酌情增加食鹽攝入。

（4）減小 ACEI 劑量。

3. 高鉀血癥：ACEI 抑制醛固酮分泌，可使血鉀濃度升高，較常見于慢性心力衰竭、老年、腎功能受損、糖尿病、應(yīng)用保鉀利尿劑或非甾體類抗炎藥的患者。2012 年 KDIGO 腎病管理指南中指出：若合并慢性腎?。–KD）的患者使用主要經(jīng)腎臟排泄的 ACEI 治療出現(xiàn)高鉀血癥，可替代為經(jīng)肝腎雙通道排泄的 ACEI 如福辛普利、群多普利，或應(yīng)用排鉀利尿劑。高鉀血癥的處理：輕度高鉀血癥（≤ 6.0 mmol/L）可繼續(xù)治療但應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。當(dāng)血鉀＞ 6.0 mmol/L 時(shí)，停用 ACEI。

4. 急性腎損傷：用藥最初 2 個(gè)月血尿素氮或肌酐水平可升高，升幅＜ 30% 為預(yù)期反應(yīng)，可繼續(xù)治療；升幅＞ 30% ~ 50% 為異常反應(yīng)，提示腎缺血，應(yīng)停藥，尋找缺血病因并設(shè)法排除，待肌酐正常后再用。腎功能異?；颊呤褂?nbsp;ACEI，宜選擇經(jīng)肝腎雙通道排泄的 ACEI 為好：如使用福辛普利在肝腎功能不全、老年患者中無(wú)需調(diào)整劑量。急性腎功能衰竭多發(fā)生于心力衰竭患者過(guò)度利尿、血容量低下、低鈉血癥、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、孤立腎、移植腎等情況下。老年心力衰竭患者以及原有腎臟損害的患者特別需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，及時(shí)做減量甚或停藥處理。

5. 血管性水腫：罕見，但有致命危險(xiǎn)。癥狀不一，從輕度胃腸功能紊亂到發(fā)生喉頭水腫致呼吸困難而死亡，多發(fā)生在治療第 1 個(gè)月內(nèi)。一旦發(fā)生血管性水腫，應(yīng)立即停藥，并給予抗過(guò)敏等對(duì)癥處理。

6. 胎兒畸形：妊娠中晚期孕婦服用 ACEI 可引起胎兒畸形，包括羊水過(guò)少、肺發(fā)育不良、胎兒生長(zhǎng)延緩、腎臟發(fā)育障礙、新生兒無(wú)尿及新生兒死亡等。有報(bào)道提示，妊娠最初 3 個(gè)月中服用 ACEI 也有可能引起胎兒畸形，應(yīng)高度重視。

ACEI 禁忌證

血管性水腫、ACEI 過(guò)敏、妊娠和雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄為 ACEI 絕對(duì)禁忌證。血鉀＞ 6.0 mmol/L 或者血肌酐增幅＞ 50% 或＞ 265 μmol/L（3 mg/dl）時(shí)應(yīng)停用 ACEI。輕度腎功能不全（肌酐＜ 265 μmol/L）、輕度高鉀血癥（≤ 6.0 mmol/L）或相對(duì)低血壓（收縮壓＜ 90 mmHg）不是 ACEI 治療的禁忌證，但應(yīng)注意監(jiān)測(cè)腎功能。左心室流出道梗阻的患者（如主動(dòng)脈瓣狹窄及梗阻型肥厚性心肌病）不宜使用 ACEI。

ACEI 和 ARB 用于冠心病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)比較和臨床應(yīng)用

推薦近年來(lái)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明：與 ARB 相比，ACEI 更能為冠心病及合并心力衰竭、高血壓、糖尿病、慢性腎病的患者帶來(lái)短期和長(zhǎng)期獲益，顯著降低心血管事件的發(fā)生，改善臨床預(yù)后。

故建議冠心病及合并心力衰竭、高血壓、糖尿病、慢性腎病的患者應(yīng)首選 ACEI 治療，如確實(shí)不能耐受 ACEI，再考慮更換為 ARB 治療。不推薦 ACEI 與 ARB 聯(lián)合應(yīng)用。ACEI 與 ARB 用于冠心病的相關(guān)研究比較見表 5。

注：ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB： 血管緊張素受體拮抗劑；AMI： 急性心肌梗死