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        鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院

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        心血管內(nèi)科一病區(qū)內(nèi)科1號(hào)病房樓5樓
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        血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心血管病中應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)
        發(fā)布時(shí)間:2016/9/20文字調(diào)整

        制定共識(shí)背景

        近年來(lái),冠心病等心血管疾病成為我國(guó)的首位死因,嚴(yán)重威脅人民的健康?!吨袊?guó)心血管病報(bào)告 2014》顯示,我國(guó)心腦血管疾病現(xiàn)患人數(shù)為 2.9 億,其中心肌梗死患者 250 萬(wàn),心血管患病率處于持續(xù)上升階段。

        2008 年中國(guó)衛(wèi)生服務(wù)調(diào)查研究結(jié)果顯示,城市地區(qū)缺血性心臟病的患病率為 15.9‰,農(nóng)村地區(qū)為 4.8‰,城鄉(xiāng)合計(jì)為 7.7‰,較 2003 年第三次調(diào)查結(jié)果大幅度升高。2002 年~ 2013 年間冠心病死亡率和急性心肌梗死(AMI)死亡率總體均呈上升態(tài)勢(shì),可見我國(guó)冠心病管理形勢(shì)仍然嚴(yán)峻。

        從 2007 版《血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心血管病中應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》頒布到今天,不斷有臨床研究證實(shí)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)不僅僅是單純的降壓藥,更重要的是能夠改善冠心病患者的預(yù)后。

        薈萃分析也顯示,ACEI 能顯著降低冠心病患者的死亡率和再發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn),是冠心病預(yù)防和治療的重要藥物之一。新近發(fā)表的 SYNTAX 研究 5 年隨訪結(jié)果表明:行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建治療的冠心病患者,接受優(yōu)化藥物治療(至少一種抗血小板藥 + 他汀 +β 受體阻滯劑 +ACEI)可顯著降低不良心血管事件的發(fā)生,改善臨床預(yù)后。

        國(guó)際上多個(gè)指南均推薦將 ACEI 用于無(wú)禁忌證的急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者、穩(wěn)定型冠心病患者以及合并高血壓、糖尿病、慢性腎病等疾病的冠心病患者。2015 年 ACC/AHA/ASH 發(fā)表聯(lián)合聲明:對(duì)于合并有冠心?。òǚ€(wěn)定性心絞痛、ACS、心力衰竭)的高血壓患者,ACEI 作為一線首選藥物。

        雖然 ACEI 在冠心病的防治中有重要的地位,但在我國(guó)臨床實(shí)踐中應(yīng)用仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。2014 年發(fā)表在 Lancet 的 CHINA PEACE 研究顯示,2011 年我國(guó) ST 段抬高型心肌梗死(STEMI)患者 ACEI 的平均使用率為 66.2%,10 年來(lái)并無(wú)顯著升高。非 ST 段抬高型急性冠狀脈綜合征(NSTE-ACS)患者 2 年 ACEI 使用率不足 1/3。

        在應(yīng)該服用 ACEI 進(jìn)行二級(jí)預(yù)防的冠心病患者中,ACEI 的使用率僅為 45.8%,且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而顯著降低??梢娢覈?guó)臨床實(shí)踐與指南之間仍存在不小的差距。

        本共識(shí)的編寫目的,在于將 ACEI 用于冠心病防治的理念以及在不同臨床情況下應(yīng)用的證據(jù)和使用方法等進(jìn)行歸納整理,供臨床醫(yī)師決策時(shí)參考,以進(jìn)一步改善我國(guó)廣大臨床工作者臨床應(yīng)用 ACEI 的狀況,使患者得到更好的治療。

        本共識(shí)強(qiáng)調(diào):冠心病患者應(yīng)用 ACEI 應(yīng)遵循 3R 原則,即:Right time(早期、全程和足量);Right patient(所有冠心病患者只要可以耐受,ACEI 均應(yīng)使用);Right drug(選擇安全、依從性好的 ACEI 藥物)。

        ACEI 的作用機(jī)制及藥理學(xué)特性

        冠心病、心力衰竭患者隨著時(shí)間的延長(zhǎng)和病情的進(jìn)展,若無(wú)優(yōu)化的藥物干預(yù),將出現(xiàn)心肌肥厚、心室重塑、心腔擴(kuò)大等一系列病理生理改變,心功能逐步下降甚至惡化。交感神經(jīng)張力增高及腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活是上述病理生理過(guò)程中的重要環(huán)節(jié),故必須采取有效措施,阻斷交感神經(jīng)與 RAAS,因此,ACEI 是冠心病及心力衰竭患者全程藥物干預(yù)中的核心藥物。

        ACEI 通過(guò)阻斷 RAAS 和激肽釋放酶 - 激肽系統(tǒng)(KKS)來(lái)發(fā)揮作用。

        ACEI 能競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ,從而降低循環(huán)和局部的血管緊張素Ⅱ水平,抑制其產(chǎn)生的氧化、炎性細(xì)胞黏附和纖維化等病理生理效應(yīng)。

        ACEI 可抑制緩激肽的降解,增加一氧化氮和前列腺素(前列環(huán)素和前列腺素 E2)的釋放,從而舒張動(dòng)脈血管。

        ACEI 還能阻斷血管緊張素 -(1-7)的降解,使其水平增加,從而通過(guò)加強(qiáng)刺激血管緊張素 -(1-7)受體,進(jìn)一步起到擴(kuò)張血管及抗增生作用。常用 ACEI 的藥理學(xué)特性見表 1。


        注: a:第一代巰基為核心基團(tuán)的 ACEI 代表藥物卡托普利;第二代羧基為核心基團(tuán)的 ACEI 代表藥物如依那普利、喹那普利、雷米普利等;第三代膦酰基為核心基團(tuán)的 ACEI 代表藥物福辛普利。b:肌酐清除率(CrCl)=10~30 mL/min 時(shí)。c:也可將每日劑量等分成 2 次服用。-:無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)

        ACEI 在冠心病患者中的合理應(yīng)用

        1. 急性冠狀動(dòng)脈綜合征

        建議:

        STEMI 發(fā)病 24 h 內(nèi),在無(wú)禁忌證的情況下,建議早期應(yīng)用 ACEI。

        除非不能耐受,所有 NSTE-ACS 患者均應(yīng)接受 ACEI 治療。

        臨床應(yīng)用注意點(diǎn):

        (1)早期:AMI 早期口服 ACEI 可降低死亡率,ACEI 應(yīng)在發(fā)病 24 h 內(nèi)開始應(yīng)用。

        (2)長(zhǎng)期:所有 AMI 后的患者都需要長(zhǎng)期使用 ACEI。AMI 早期因各種原因未使用 ACEI 的患者,應(yīng)該盡早并長(zhǎng)期使用。

        (3)獲益:合并心力衰竭、心房顫動(dòng)或前壁大面積心肌梗死等高?;颊攉@益更大。

        給藥方法和劑量:

        ACEI 治療應(yīng)從小劑量開始,逐漸增加劑量。早期干預(yù)方案通常在 24 ~ 48 h 內(nèi)用到足量。如卡托普利的用法為首劑 6.25 mg, 能耐受者 2 h 后給 12.5 mg,10 ~ 12 h 后 25 mg, 然后增至 50 mg 2 次 /d;福辛普利初始劑量為 5 mg,24 h 后重復(fù) 1 次,如收縮壓仍 > 100 mmHg(1 mmHg = 0.133 kPa)且無(wú)低血壓表現(xiàn),逐步倍增至 20 mg 1 次 /d 的目標(biāo)劑量。

        ACEI 用于 ACS 患者的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)見表 2。


        注:AMI: 急性心肌梗死;NSTE-ACS: 非 ST 段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征; ACEI:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑; PCI: 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療;STEMI:ST 段抬高型心肌梗死

        2. 穩(wěn)定型冠心病建議:

        對(duì)于有心肌梗死病史或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建病史等高危因素的穩(wěn)定型冠心病患者,應(yīng)該長(zhǎng)期應(yīng)用 ACEI 進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。

        對(duì)于低危的穩(wěn)定型冠心病患者,ACEI 長(zhǎng)期治療也能獲益。

        臨床應(yīng)用注意點(diǎn):

        (1)強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期使用:ACEI 治療的長(zhǎng)期目標(biāo)為改善生存和預(yù)后。ACEI 類藥物作為改善預(yù)后的藥物,尤其需要重視長(zhǎng)期使用的問(wèn)題。

        (2)正確的使用方法和劑量:同樣采用劑量逐漸遞增的方法,從小劑量開始逐漸遞增直至達(dá)到目標(biāo)劑量。對(duì)可能存在腎動(dòng)脈粥樣硬化的老年人更應(yīng)如此,以免劑量激增帶來(lái)降壓過(guò)度,加重腎功能損傷。一般每隔 1 ~ 2 周劑量倍增 1 次。有低血壓、糖尿病、慢性腎病以及服用保鉀利尿劑者,遞增速度宜慢。

        關(guān)于改善長(zhǎng)期治療依從性的建議:由于冠心病長(zhǎng)期甚至終身治療的特點(diǎn),藥物長(zhǎng)期應(yīng)用的依從性是獲益的關(guān)鍵。在近年的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn),絕大多數(shù)患者是可以耐受 ACEI 并長(zhǎng)期依從的。荷蘭一項(xiàng)針對(duì) > 5 萬(wàn)例 RAAS 藥物初治患者的處方分析研究結(jié)果顯示,ACEI 類藥物的 1 年、3 年總體依從率分別為 88.3% 和 81.9%。

        應(yīng)該針對(duì)患者的具體情況給出可行性的建議,如加強(qiáng)用藥指導(dǎo),告知長(zhǎng)期治療的重要性,選擇不良反應(yīng)小、依從性好的藥物。ACEI 用于穩(wěn)定型冠心病患者的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)見表 3。


        注:LVEF: 左心室射血分?jǐn)?shù);AMI:急性心肌梗死;ACEI:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑;MACE:主要不良心血管事件

        3. 冠心病合并其他疾病建議:

        對(duì)合并心力衰竭的冠心病患者,應(yīng)給予 ACEI 治療,以控制心力衰竭、預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)和降低心力衰竭再住院率。

        對(duì)合并高血壓、糖尿病和慢性腎病的冠心病患者,無(wú)禁忌證時(shí)應(yīng)立即啟動(dòng)并長(zhǎng)期給予 ACEI 治療。

        ACEI 可降低老年冠心病患者的主要不良心血管事件,安全性和耐受性良好。ACEI 用于冠心病合并其他疾病患者的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)見表 4。


        注:AMI:急性心肌梗死;MACE:主要不良心血管事件

        ACEI 常見不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和處理意見 

        ACEI 類藥物在臨床應(yīng)用過(guò)程中可能出現(xiàn)如下不良反應(yīng),但這些不良反應(yīng)的發(fā)生是相對(duì)的,大多數(shù)不良反應(yīng)是可以處理的,且具有明顯的個(gè)體差異,臨床上應(yīng)綜合權(quán)衡 ACEI 應(yīng)用的獲益及不良反應(yīng),不應(yīng)過(guò)分擔(dān)心其不良反應(yīng)而限制其在臨床上的推廣應(yīng)用。

        1. 咳嗽:咳嗽是 ACEI 較為常見的不良反應(yīng),國(guó)外臨床試驗(yàn)中約 5% ~ 10% 的患者發(fā)生干咳,國(guó)內(nèi)患者咳嗽的發(fā)生率可能更高一些,但常與肺部充血或伴隨的疾病如呼吸道疾病難以區(qū)別。

        在中國(guó)人群中開展的 CCS-1 研究中,觀察到卡托普利的咳嗽發(fā)生率為 5%(安慰劑 4.2%)。一項(xiàng) 19.8 萬(wàn)例患者的薈萃分析顯示,不同的 ACEI 組之間咳嗽發(fā)生率有差別,經(jīng)安慰劑校正后的 ACEI 誘發(fā)咳嗽發(fā)生率均< 10%。

        咳嗽并非劑量依賴性,通常發(fā)生在用藥 1 周至數(shù)月之內(nèi),程度不一,夜間較為多見??人缘奶幚聿襟E:

        (1)首先判斷慢性咳嗽是否由 ACEI 導(dǎo)致,如果并非由 ACEI 導(dǎo)致,繼續(xù) ACEI 治療。

        (2)如果不停用 ACEI,建議針對(duì)咳嗽給予對(duì)癥藥物治療,如色甘酸鈉、茶堿、舒林酸、吲哚美辛等。

        (3)暫停 ACEI 治療后,觀察咳嗽是否緩解。ACEI 導(dǎo)致的咳嗽一般停藥后 1~4 周內(nèi)可緩解,部分患者停藥 3 個(gè)月緩解。

        (4)如果暫停 ACEI 治療后咳嗽沒有緩解,需排查其他病因。

        (5)對(duì)于 ACEI 誘發(fā)的持續(xù)性或不耐受性咳嗽,可將 ACEI 更換為血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物。

        (6)如果患者有應(yīng)用 ACEI 的迫切需求,可再次嘗試換用咳嗽發(fā)生率較低的 ACEI,如福辛普利等。

        2. 低血壓:常見,多數(shù)無(wú)癥狀。少數(shù)患者有癥狀,特別是在首劑給藥或加量之后。低血壓最常見于使用大劑量利尿劑后、低鈉狀態(tài)、血漿腎素活性高的患者。一些患者在給予 ACEI 治療后出現(xiàn)血壓迅速下降,這種效應(yīng)被稱為「首劑低血壓」,多見于慢性心力衰竭患者。低血壓的處理:

        (1)ACEI 治療期間發(fā)生低血壓(收縮壓< 90 mmHg)時(shí),若患者無(wú)癥狀仍可繼續(xù)使用。

        (2)有低血壓癥狀的患者,可先嘗試減少其他有降壓作用的藥物,如硝酸酯類、鈣拮抗劑等。

        (3)如無(wú)液體潴留,可考慮利尿劑減量或暫時(shí)停用。低鈉血癥的患者(血鈉< 130 mmol/L)可酌情增加食鹽攝入。

        (4)減小 ACEI 劑量。

        3. 高鉀血癥:ACEI 抑制醛固酮分泌,可使血鉀濃度升高,較常見于慢性心力衰竭、老年、腎功能受損、糖尿病、應(yīng)用保鉀利尿劑或非甾體類抗炎藥的患者。2012 年 KDIGO 腎病管理指南中指出:若合并慢性腎?。–KD)的患者使用主要經(jīng)腎臟排泄的 ACEI 治療出現(xiàn)高鉀血癥,可替代為經(jīng)肝腎雙通道排泄的 ACEI 如福辛普利、群多普利,或應(yīng)用排鉀利尿劑。高鉀血癥的處理:輕度高鉀血癥(≤ 6.0 mmol/L)可繼續(xù)治療但應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。當(dāng)血鉀> 6.0 mmol/L 時(shí),停用 ACEI。

        4. 急性腎損傷:用藥最初 2 個(gè)月血尿素氮或肌酐水平可升高,升幅< 30% 為預(yù)期反應(yīng),可繼續(xù)治療;升幅> 30% ~ 50% 為異常反應(yīng),提示腎缺血,應(yīng)停藥,尋找缺血病因并設(shè)法排除,待肌酐正常后再用。腎功能異?;颊呤褂?nbsp;ACEI,宜選擇經(jīng)肝腎雙通道排泄的 ACEI 為好:如使用福辛普利在肝腎功能不全、老年患者中無(wú)需調(diào)整劑量。急性腎功能衰竭多發(fā)生于心力衰竭患者過(guò)度利尿、血容量低下、低鈉血癥、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、孤立腎、移植腎等情況下。老年心力衰竭患者以及原有腎臟損害的患者特別需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè),及時(shí)做減量甚或停藥處理。

        5. 血管性水腫:罕見,但有致命危險(xiǎn)。癥狀不一,從輕度胃腸功能紊亂到發(fā)生喉頭水腫致呼吸困難而死亡,多發(fā)生在治療第 1 個(gè)月內(nèi)。一旦發(fā)生血管性水腫,應(yīng)立即停藥,并給予抗過(guò)敏等對(duì)癥處理。

        6. 胎兒畸形:妊娠中晚期孕婦服用 ACEI 可引起胎兒畸形,包括羊水過(guò)少、肺發(fā)育不良、胎兒生長(zhǎng)延緩、腎臟發(fā)育障礙、新生兒無(wú)尿及新生兒死亡等。有報(bào)道提示,妊娠最初 3 個(gè)月中服用 ACEI 也有可能引起胎兒畸形,應(yīng)高度重視。

        ACEI 禁忌證

        血管性水腫、ACEI 過(guò)敏、妊娠和雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄為 ACEI 絕對(duì)禁忌證。血鉀> 6.0 mmol/L 或者血肌酐增幅> 50% 或> 265 μmol/L(3 mg/dl)時(shí)應(yīng)停用 ACEI。輕度腎功能不全(肌酐< 265 μmol/L)、輕度高鉀血癥(≤ 6.0 mmol/L)或相對(duì)低血壓(收縮壓< 90 mmHg)不是 ACEI 治療的禁忌證,但應(yīng)注意監(jiān)測(cè)腎功能。左心室流出道梗阻的患者(如主動(dòng)脈瓣狹窄及梗阻型肥厚性心肌病)不宜使用 ACEI。

        ACEI 和 ARB 用于冠心病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)比較和臨床應(yīng)用

        推薦近年來(lái)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明:與 ARB 相比,ACEI 更能為冠心病及合并心力衰竭、高血壓、糖尿病、慢性腎病的患者帶來(lái)短期和長(zhǎng)期獲益,顯著降低心血管事件的發(fā)生,改善臨床預(yù)后。

        故建議冠心病及合并心力衰竭、高血壓、糖尿病、慢性腎病的患者應(yīng)首選 ACEI 治療,如確實(shí)不能耐受 ACEI,再考慮更換為 ARB 治療。不推薦 ACEI 與 ARB 聯(lián)合應(yīng)用。ACEI 與 ARB 用于冠心病的相關(guān)研究比較見表 5。


        注:ACEI:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑;ARB: 血管緊張素受體拮抗劑;AMI: 急性心肌梗死


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