冠心病診療新思路

多年以來，冠脈造影（CAG）診斷冠心病是「簡單暴力」的，也被視為金標(biāo)準(zhǔn)。臨床工作中，冠脈狹窄大于 50% 可診斷為冠心??；相反，狹窄小于 50% 通常就不診斷為冠心病。然而，這樣的診斷方法給臨床醫(yī)生帶來了一些困惑。例如，有典型的心絞痛癥狀，有心肌缺血證據(jù)（心電圖動(dòng)態(tài)變化、活動(dòng)平板、核素等）的患者，冠脈狹窄小于 50%，是否診斷冠心??？這些患者是否需要他汀、抗血小板等治療？再者，如果暫不治療，臨床的事實(shí)又表明，冠脈狹窄小于 50% 的患者同樣可發(fā)生心梗，大約 10% 的心梗患者沒有明顯的冠脈狹窄。冠脈狹窄小于 50% 的患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)也較冠脈完全正常的人明顯增高。因此，「非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病」（non-obstructive coronary artery disease; NO-CAD）的概念近年被逐漸重視，并作為傳統(tǒng)冠心病的必要補(bǔ)充。本文擬就非阻塞性冠心病的診斷、預(yù)后及治療的相關(guān)內(nèi)容，與大家分享。如何診斷及定義阻塞性冠心病的診斷需要冠脈狹窄大于 50%，但非阻塞性冠心病的診斷就還有很多值得討論的地方。1. 診斷標(biāo)準(zhǔn)非阻塞性冠心病，準(zhǔn)確來說并不是「無阻塞」，應(yīng)該是「輕度阻塞」的冠心病。目前比較公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)為，冠脈至少一支狹窄為 20%～50% 之間，例如 WISE 研究 [1] 所使用的標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)除了上限，還設(shè)置了不低于 20% 的下限，因?yàn)榈陀?20% 的狹窄可能為觀察誤差。最近的 CART 研究 [2]，也是一項(xiàng)關(guān)注非阻塞性冠心病的臨床研究，診斷標(biāo)準(zhǔn)則略有不同。研究把左主干狹窄 20%～50%，其余冠脈狹窄為 20%～70% 定義為非阻塞性心臟病。而以 CTA 為診斷手段的 CONFIRM 研究 [3]，標(biāo)準(zhǔn)為 CTA 看到斑塊，狹窄可為 1%～49%。總結(jié)來說，非阻塞性冠心病是指心外膜的冠脈有斑塊及（或）狹窄，但狹窄不直接導(dǎo)致心肌缺血的一類冠心病。2. 診斷手段（1）主要的診斷手段：包括冠脈 CTA 及冠脈造影（CAG），用于評(píng)估冠脈狹窄的程度?；仡櫼酝?48 項(xiàng)關(guān)于非阻塞性冠心病的臨床研究中 [4]，以 CTA 為診斷手段的有 36 項(xiàng)，而以 CAG 為診斷手段的有 12 項(xiàng)。因此，診斷非阻塞性冠心病，CTA 似乎更為常用。這與 CTA 的獨(dú)特優(yōu)勢是分不開的。CAG 只能觀察血管腔內(nèi)情況，而 CTA 可觀察血管腔、血管壁以及斑塊的情況。斑塊因血管正性重構(gòu)可表現(xiàn)為離心性發(fā)展，但沒有明顯的管腔阻塞。因此診斷非阻塞性冠心病，冠脈 CTA 可能更加合理。CAG 的常用診斷標(biāo)準(zhǔn)為冠脈至少一支狹窄為 20%～50% 之間；而 CTA 只要看到斑塊，狹窄 1%～50% 均可診斷為非阻塞性冠心病。（2）協(xié)助診斷的手段：還有一些協(xié)助診斷的工具，起到錦上添花的作用。血管內(nèi)超聲（IVUS）、光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)（OCT）可用于觀察斑塊情況，判斷斑塊是否穩(wěn)定。核素、MR 釓成像、心肌超聲造影用于評(píng)估冠脈微血管功能障礙。3. 命名不同，內(nèi)涵不同非阻塞性冠心病，無疑是個(gè)有爭議的疾病類型。爭議的原因之一，就是定義仍不太清楚，命名也比較繁雜。除了非阻塞性冠心病（nonobstructive CAD）外，有時(shí)還有使用以下名字：Cardiac syndrome X：X 綜合征Coronary microvascular dysfunction（CMVD）：冠脈微血管功能障礙IHD patients without obstructive CAD：無冠脈阻塞的缺血性心臟病（1）X 綜合征這個(gè)比較神秘的名字，在內(nèi)科教材上有所提及。它指的是有心絞痛癥狀，有明確心肌缺血證據(jù)（心電圖動(dòng)態(tài)變化、活動(dòng)平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、放射性核素運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)等）但沒有明顯冠脈狹窄的病人，常見于女性患者。之所以用「X」命名，是因?yàn)橐援?dāng)時(shí)的認(rèn)識(shí)水平，覺得病因不清，難以解析。然而，目前 X 綜合征的主要的致病機(jī)制已經(jīng)比較清楚，即冠脈微血管功能障礙。因此，有學(xué)者提出，X 綜合征的概念已經(jīng)過時(shí)并該廢除，將 X 綜合征和非阻塞性冠心病等同起來不太合理。（2）冠脈微血管功能障礙（CMVD）這是心絞痛、心肌缺血的另一主要原因，也是心血管領(lǐng)域新近的一大研究熱點(diǎn)。2013 年 ESC 穩(wěn)定性冠心病指南（Eur Heart J. 2013 Oct;34(38): 2949-3003），將冠脈微血管功能障礙與經(jīng)典的心外膜冠脈狹窄、痙攣，并列為冠心病心肌缺血的三大機(jī)制。圖 1. 冠脈造影只能檢測到 5% 的冠脈樹，而 95% 的冠脈微血管不可見；圖片引用自 Eur Heart J. 2012 Nov;33(22):2771-2782b然而，偶爾碰到有將冠脈微血管功能障礙與非阻塞性冠心病等同起來的文章，這是不合理的。首先，CMVD 不單見于非阻塞性冠心病。CMVD 可分為 5 型，非阻塞性冠心病歸屬于 1 型 CMVD。簡單來說，2 型為心肌病，3 型為阻塞性冠心病，4 型為 PCI 后，5 型為心臟移植后。冠脈造影提示心外膜冠脈顯著狹窄（＞50%）患者經(jīng) PCI 治療后進(jìn)行冠脈血流儲(chǔ)備檢查，結(jié)果顯示 60% 患者冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備仍然較低（冠脈微血管病變），這表明阻塞性大冠脈病變與微血管病變的合并發(fā)生率很高。臨床上也常遇到 PCI 后充分血運(yùn)重建的患者，仍有心絞痛發(fā)作。再者，非阻塞性冠心病也不一定有 CMVD，也不一定有心絞痛的癥狀。當(dāng)然，有研究發(fā)現(xiàn)，有心絞痛發(fā)作的非阻塞性冠心病相比無癥狀的患者，心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高 [3]。因此，CMVD 并不等同非阻塞性冠心病。CMVD 是非阻塞性冠心病發(fā)生心絞痛的重要機(jī)制，合并 CMVD 的非阻塞性冠心病心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)也可能更高。（3）沒有冠脈阻塞的缺血性心臟?。↖HD patients without obstructive CAD）對(duì)于缺血性心臟病，95%～99% 為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起，但仍包括冠狀動(dòng)脈炎、冠狀動(dòng)脈畸形等少見情況。因此，沒有冠脈阻塞的缺血性心臟病與非阻塞性冠心病也不能完全等同。以上分析，目的不是考究命名的個(gè)別字眼的不同，而是使「非阻塞性冠心病」的內(nèi)涵更加清晰。也就是說究竟怎樣的患者應(yīng)納入或不應(yīng)納入非阻塞性冠心病的范疇。4. 鑒別診斷如果患者有胸悶癥狀，但不典型，且冠脈狹窄小于 50%，那么進(jìn)行鑒別診斷就非常有必要。需要重申的是，冠脈輕度狹窄或有斑塊就可診斷為非阻塞性冠心病，這里要鑒別的是：胸悶癥狀是否由非阻塞性冠心病引起。鑒別診斷主要包括以下幾個(gè)方面：（1）胸壁疾?。簬畎捳?、肋間神經(jīng)炎、肋軟骨炎（2）其他心血管疾?。盒陌住⒅鲃?dòng)脈瓣狹窄、主動(dòng)脈夾層、肥厚阻塞型心肌?。?）呼吸系統(tǒng)疾?。篊OPD、肺梗塞、胸膜炎（4）消化系統(tǒng)疾病：反流性食管炎、食管裂孔疝、消化性潰瘍、膽絞痛等。（5）精神因素：心臟神經(jīng)癥、焦慮癥、圍絕經(jīng)期綜合征。上面列舉了很多疾病，臨床上都能碰到，但主要需要鑒別的是三種疾?。旱谝环N是反流性食管炎等，可行胃鏡鑒別；第二類是 COPD，可出現(xiàn)活動(dòng)后不典型的胸悶癥狀，可行肺功能檢查；第三種是心理因素引起的，如焦慮等，可行心理量表，以及通過癥狀學(xué)鑒別。預(yù)后：不可輕視的危害（1）常見不穩(wěn)定斑塊，并可發(fā)生心梗非阻塞性冠心病可發(fā)生心肌梗死，最近受到越來越多的重視，并有了自己的專有名詞：MINOCA（冠狀動(dòng)脈非阻塞型心肌梗死）。歐洲心臟病學(xué)會(huì)最近還頒布了 MINOCA 的立場文件《2016 ESC 工作組意見書：非冠狀動(dòng)脈阻塞性心肌梗死》。總的來說，MINOCA 約占總心?；颊叩?10% 左右。GUSTOⅡb 試驗(yàn) [6] 對(duì) 12142 例 ACS 患者進(jìn)行了冠脈造影，發(fā)現(xiàn) 6.8% 的男性和 10.2% 的女性 ST 段抬高型心肌梗死患者、4.2% 的男性和 9.1% 的女性非 ST 段上抬型心肌梗死患者以及 13.9% 的男性和 30.5% 的女性不穩(wěn)定性心絞痛患者，冠脈造影顯示為非阻塞性狹窄。那么，為何阻塞不明顯，但心梗風(fēng)險(xiǎn)仍不低呢？其實(shí)，易損斑塊可見于狹窄小于 50% 的病變部位 [7]。有臨床研究通過 IVUS 及 OCT 對(duì)阻塞性的斑塊及非阻塞性斑塊進(jìn)行了系統(tǒng)分析 [8]。該研究納入 255 例病人，共 643 個(gè)斑塊病變。根據(jù) CAG 的結(jié)果分為 3 組，A 組 狹窄 30%～49%（n = 325），B 組狹窄 50%～69%（n = 227），C 組狹窄大于 70%（n = 91），觀察薄纖維帽斑塊（TCFA，即潛在的易損斑塊）的數(shù)量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)， TCFA 占總斑塊數(shù)量，在 C 組為 36%，A 組是 18%，B 組是 18%。也就是說，在非阻塞性冠心病時(shí)，易損斑塊的比例可高達(dá) 18%。（2）心血管事件、全因死亡率均增高非阻塞性冠心病可引起心血管事件的增高，其實(shí)早就有所認(rèn)識(shí)。Gensini 評(píng)分是古老而經(jīng)典的冠脈評(píng)分系統(tǒng)，用于評(píng)價(jià)冠脈病變的嚴(yán)重程度，也與心血管事件明確相關(guān)。Gensini 評(píng)分早就把冠脈輕度狹窄納入評(píng)分，冠脈狹窄 1%～25% 可積 1 分，而 25%～50% 可積 2 分。CONFIRM 試驗(yàn) [3] 給予了非阻塞性冠心病可以量化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法。試驗(yàn)中共納入 10418 例患者，其中 5712 例冠脈正常，4706 例為非阻塞性冠心病。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每增加一個(gè)斑塊的狹窄部位（1%～49%），增加 6% 的死亡風(fēng)險(xiǎn)，即斑塊數(shù)量越多，風(fēng)險(xiǎn)越高。另外，有研究發(fā)現(xiàn) [5]，有心絞痛的非阻塞性冠心病心血管風(fēng)險(xiǎn)較無心絞痛者增高。圖 2. 摘自 CONFIRM 試驗(yàn)。表中可見，校正相關(guān)因素后，非阻塞性冠心病與心血管風(fēng)險(xiǎn)增高明顯相關(guān)。例如，有大于 5 個(gè)斑塊狹窄部位時(shí)，相對(duì)于冠脈正常者心血管風(fēng)險(xiǎn)為 6.82 倍綜上所述，非阻塞性冠心病的阻塞雖不重，但危害并不少，有相當(dāng)比例的易損斑塊，可引起心肌梗死，心血管風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡均有增加。當(dāng)然，認(rèn)識(shí)上也不能矯枉過正，阻塞性冠心病斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)還是比非阻塞性的斑塊高，而阻塞性冠心病的預(yù)后也比非阻塞性冠心病更差。治療方法非阻塞性冠心病可帶來不良后果，積極治療無需置疑。然而，目前指南主要是針對(duì)阻塞性冠心病制定的。2013 年 ESC 穩(wěn)定性冠心病指南提到了冠脈微血管功能障礙的相關(guān)內(nèi)容，但也不能等同于非阻塞性冠心病。因此，非阻塞性冠心病的診療目前暫無供參考的指南。下文結(jié)合有限的臨床證據(jù)進(jìn)行論述。非阻塞冠心病的治療可分為緩解癥狀和改善預(yù)后兩個(gè)方面。（1）緩解癥狀非阻塞性冠心病發(fā)生心絞痛的主要機(jī)制是冠脈微血管功能障礙，與阻塞性冠心病有所不同。但目前缺乏特殊的治療方法，大部分緩解心絞痛的藥物與阻塞性冠心病相同，包括β受體阻滯劑、CCB、硝酸酯類、曲美他嗪、伊伐布雷定。尼可地爾（ATP 敏感性鉀通道開放劑）是在冠脈微血管病變治療中循證證據(jù)較多的藥物，該藥具有類硝酸酯作用及 ATP 敏感性鉀通道開放作用，可能在非阻塞性冠心病中更有優(yōu)勢。（2）改善預(yù)后阻塞性冠心病，使用抗血小板藥、他汀進(jìn)行二級(jí)預(yù)防均可改善預(yù)后，ACEI 在高危的冠心病患者可能有效；如合并 ACS 或心衰的患者，ACEI、β受體阻滯劑都能改善預(yù)后。但對(duì)于非阻塞性冠心病，相關(guān)的證據(jù)就少些。CONFIRM 研究 [3] 應(yīng)該是目前為止關(guān)于非阻塞性冠心病二級(jí)預(yù)防最重要的臨床研究之一。該研究納入 10418 例患者，觀察阿司匹林、他汀對(duì)非阻塞性冠心病的臨床預(yù)后的影響，隨訪時(shí)間為 27.2 個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿司匹林與降低死亡率無關(guān)，而應(yīng)用他汀類藥物的患者死亡率顯著降低 56%。該研究提示了他汀類藥物可改善非阻塞性冠心病的預(yù)后。EMMACE-2 [9] 研究中有納入非阻塞性冠心病的 ACS 患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn) ACEI 藥物治療與降低 6 個(gè)月的死亡率降低相關(guān)。然而，這兩項(xiàng)研究均不是干預(yù)研究，是觀察性研究。究竟他汀類藥物能否能改善非阻塞性冠心病的預(yù)后，有待進(jìn)一步證明。除了有限的臨床試驗(yàn)之外，非阻塞性冠心病的用藥決策應(yīng)該以心血管風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估為根據(jù)。如參照 2013 年 ACC/AHA   成人血脂管理指南中（1）LDL-C 大于 190 mg/dl，（2）大于 40 歲糖尿病，（3）10 年 ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)大于 7.5% 的患者應(yīng)建議服用他汀。而達(dá)到阿司匹林一級(jí)預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)的患者（50～69 歲，十年心血管風(fēng)險(xiǎn)大于 10%），建議服用阿司匹林。當(dāng)然，亞洲人群和歐美人群用藥有所區(qū)別，具體方案應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況決定?？偨Y(jié)來說，對(duì)于非阻塞性冠心病的治療，緩解癥狀方面除常規(guī)抗心絞痛藥物外，也可嘗試尼可地爾。在改善預(yù)后方面，應(yīng)使用他汀類藥物，同時(shí)評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)，決定是否使用抗血小板藥物。如合并 ACS、心衰等，治療同阻塞性冠心病，可使用 ACEI/ARB 及β受體阻滯劑。